A Vakcina és Egészség Konferencián a szakértők arra szólítottak fel, hogy "mindenki figyeljen az mRNS-oltásokra, amelyek korlátlan gondolkodást biztosítanak az ember számára".Tehát mi is pontosan az mRNS vakcina?Hogyan fedezték fel, és mi az alkalmazási értéke?Képes ellenállni a világon tomboló COVID-19-nek?Sikeresen kifejlesztett az országom mRNS vakcinát?Ma ismerkedjünk meg az mRNS-oltások múltjával és jelenével.

01
Mi az mRNS az mRNS vakcinákban?

Az mRNS (Messenger RNA), azaz a hírvivő RNS egy olyan egyszálú RNS, amely templátként egy DNS-szálból íródik át, és olyan genetikai információt hordoz, amely irányíthatja a fehérjeszintézist.Laikus kifejezéssel élve, az mRNS megismétli a kétszálú DNS egyik szálának genetikai információit a sejtmagban, majd elhagyja a sejtmagot, hogy fehérjéket termeljen a citoplazmában.A citoplazmában a riboszómák az mRNS mentén mozognak, leolvassák annak bázisszekvenciáját, majd a megfelelő aminosavvá alakítják, végül fehérjét képezve (1. ábra).

1. ábra mRNS munkafolyamat

02
Mi az mRNS vakcina és mitől egyedi?

Az mRNS-vakcinák betegség-specifikus antigéneket kódoló mRNS-t juttatnak be a szervezetbe, és a gazdasejt fehérjeszintézis mechanizmusát használják fel az antigének előállítására, ezáltal immunválaszt váltanak ki.Általában a specifikus antigének mRNS szekvenciáit különböző betegségeknek megfelelően állíthatjuk elő, új lipid nanohordozó részecskékkel csomagoljuk és szállítjuk a sejtekbe, majd a humán riboszómák mRNS szekvenciáit használják fel az mRNS szekvenciák transzlációjára, hogy betegség-antigén fehérjéket állítsunk elő, amelyeket az autoimmun rendszer a szekréció után felismer, így immunválaszt generál (a betegség megelőzésének szerepe2).

2. ábra. Az mRNS vakcina in vivo hatása

Tehát mi az egyedülálló az ilyen típusú mRNS-oltásban a hagyományos vakcinákhoz képest?Az mRNS vakcinák a legkorszerűbb harmadik generációs vakcinák, és további kutatásokra van szükség stabilitásuk fokozása, immunogenitásuk szabályozása és új bejuttatási technológiák kifejlesztése érdekében.

A hagyományos vakcinák első generációja elsősorban az inaktivált vakcinákat és az élő attenuált vakcinákat tartalmazza, amelyek a legszélesebb körben használatosak.Az inaktivált vakcinák először vírusok vagy baktériumok tenyésztését jelentik, majd hővel vagy vegyszerekkel (általában formalinnal) inaktiválják őket;az élő attenuált vakcinák olyan kórokozókra utalnak, amelyek különböző kezelések után mutálódnak és gyengítik toxicitásukat.de továbbra is megőrzi immunogenitását.A szervezetbe történő beoltás nem okoz betegséget, de a kórokozó a szervezetben szaporodhat és szaporodhat, kiválthatja a szervezet immunválaszát, és szerepet játszhat a hosszú távú vagy életre szóló védelem megszerzésében.

Az új vakcinák második generációja alegység vakcinákat és rekombináns fehérje vakcinákat tartalmaz.Az alegység vakcina a kórokozó baktériumok fő védő immunogén komponenseiből készült vakcina alegység vakcina, azaz kémiai lebontással vagy szabályozott proteolízissel a baktériumok és vírusok speciális fehérjeszerkezetét vonják ki és szűrik ki.Immunológiailag aktív fragmensekből készült vakcinák;A rekombináns protein vakcinák különböző sejtexpressziós rendszerekben előállított antigén rekombináns fehérjék.

Az élvonalbeli vakcinák harmadik generációjába DNS-oltóanyagok és mRNS-oltások tartoznak.Az egy bizonyos antigén fehérjét kódoló virális génfragmens (DNS vagy RNS) közvetlen bejuttatása az állati szomatikus sejtekbe (vakcina injekció az emberi szervezetbe), és az antigén fehérje előállítása a gazdasejt fehérjeszintézis rendszerén keresztül, a gazdaszervezetet immunitás kialakítására késztetve az antigén fehérjeválaszra a betegségek megelőzésének és kezelésének elérése érdekében.A kettő között az a különbség, hogy a DNS először mRNS-vé íródik át, majd fehérje szintetizálódik, míg az mRNS közvetlenül szintetizálódik.

03
Az mRNS vakcina felfedezési története és alkalmazási értéke

Az mRNS-oltások kapcsán meg kell említenünk egy kiváló női tudóst, Kariko Katit, aki szilárd tudományos kutatási alapot fektetett le az mRNS-vakcinák megjelenéséhez.Tanulása közben tele volt kutatási érdeklődéssel az mRNS iránt.Több mint 40 éves tudományos kutatói pályafutása során többszöri kudarcot szenvedett, nem pályázott tudományos kutatási forrásokra, és nem volt stabil tudományos kutatói pozíciója, de mindig is ragaszkodott az mRNS-kutatáshoz.

Kati Karito

Három fontos csomópont van az mRNS vakcinák megjelenésében.

Első lépésben sejttenyésztéssel sikerült előállítania a kívánt mRNS-molekulát, de problémába ütközött az mRNS működésbe hozásával a szervezetben: miután az mRNS-t befecskendezték az egérbe, azt lenyelte az egér immunrendszere.Aztán találkozott Weissmannal.Egy pszeudouridin nevű molekulát használtak a tRNS-ben, hogy az mRNS-t kikerüljék az immunválaszt.][2].
A második lépésben, 2000 körül, Prof. Pieter Cullis lipid nanotechnológiai LNP-ket tanulmányozott az siRNS in vivo szállítására géncsendesítési alkalmazásokhoz [3][4].Weissman szervezet Kariko et al.megállapították, hogy az LNP az mRNS megfelelő hordozója in vivo, és értékes eszközzé válhat a terápiás fehérjéket kódoló mRNS szállításában, és ezt követően igazolták a Zika vírus, a HIV és a daganatok megelőzésében [5] ][6][7][8].

A harmadik lépésben, 2010-ben és 2013-ban a Moderna és a BioNTech egymás után kapott mRNS-szintézishez kapcsolódó szabadalmi engedélyeket a Pennsylvaniai Egyetemtől további fejlesztés céljából.Katalin 2013-ban a BioNTech vezető alelnöke is lett az mRNS vakcinák továbbfejlesztéséért.

Manapság az mRNS-oltóanyagok fertőző betegségek, daganatok és asztma esetén alkalmazhatók.A világ minden táján tomboló COVID-19 esetében az mRNS-oltások élenjáró szerepet játszhatnak.

04
Az mRNS-vakcina alkalmazási lehetőségei a COVID-19-ben

A COVID-19 világméretű járvány miatt az országok keményen dolgoznak a járvány megfékezésére szolgáló oltóanyag kifejlesztésén.Új típusú vakcinaként az mRNS vakcina vezető szerepet játszott az új koronajárvány megjelenésében.Számos vezető folyóirat beszámolt az mRNS szerepéről az új SARS-CoV-2 koronavírusban (3. ábra).

3. ábra Jelentés az új koronavírus megelőzésére szolgáló mRNS-oltásokról (NCBI-ból)

Először is sok tudós beszámolt az új koronavírus elleni mRNS-vakcina (SARS-CoV-2 mRNS) egereken végzett kutatásáról.Például: lipid nanorészecskékkel kapszulázott nukleoziddal módosított mRNS (mRNS-LNP) vakcina, az egyszeri dózisú injekció erős 1-es típusú CD4+ T és CD8+ T sejt válaszokat, hosszú élettartamú plazma és memória B sejt válaszokat, valamint robusztus és tartós neutralizáló antitest választ indukál.Ez azt jelzi, hogy az mRNS-LNP vakcina ígéretes jelölt a COVID-19 ellen[9][10].

Másodszor, egyes tudósok összehasonlították a SARS-CoV-2 mRNS és a hagyományos vakcinák hatásait.A rekombináns fehérjevakcinákkal összehasonlítva: az mRNS-vakcinák sokkal jobbak a fehérjevakcináknál a germinális központ válaszában, a Tfh-aktiválásban, a semlegesítő antitest-termelésben, a specifikus memória B-sejtekben és a hosszú életű plazmasejtekben [11].

Aztán, amikor a SARS-CoV-2 mRNS vakcina jelöltjei bekerültek a klinikai vizsgálatokba, aggodalmak merültek fel a vakcina elleni védelem rövid időtartama miatt.A tudósok kifejlesztették az mRNS-RBD nevű nukleoziddal módosított mRNS vakcina lipidbe zárt formáját.Egyetlen injekció erős neutralizáló antitesteket és sejtválaszokat generálhat, és szinte teljesen megvédheti a 2019-nCoV-vel fertőzött modellegereket, miközben a neutralizáló antitestek magas szintje legalább 6,5 hónapig fennmarad.Ezek az adatok arra utalnak, hogy egyetlen adag mRNS-RBD hosszú távú védelmet nyújt a SARS-CoV-2 fertőzés ellen [12].
Vannak tudósok is, akik új, biztonságos és hatékony oltóanyagok kifejlesztésén dolgoznak a COVID-19 ellen, például a BNT162b vakcinát.A makákók védelmet nyújtottak a SARS-CoV-2-vel szemben, megvédték az alsó légutakat a vírus RNS-étől, nagyon erős antitesteket termeltek, és nem mutatták a betegség fokozódásának jeleit.Jelenleg két jelölt értékelése zajlik az I. fázisú kísérletekben, és a globális II/III. fázisú vizsgálatok értékelése is folyamatban van, és a jelentkezés a sarkon [13].

05
Az mRNS vakcina helyzete a világban

Jelenleg a BioNTech, a Moderna és a CureVac a világ három vezető mRNS-terápia vezető vállalata.Közülük a BioNTech és a Moderna élen jár az új koronavakcina kutatásában és fejlesztésében.A Moderna az mRNS-hez kapcsolódó gyógyszerek és vakcinák kutatására és fejlesztésére összpontosít.A COVID-19 III. fázisú próbavakcina, az mRNA-1273 a vállalat leggyorsabban növekvő projektje.A BioNTech emellett a világ vezető mRNS-gyógyszer- és oltóanyag-kutató és fejlesztő cége, összesen 19 mRNS-gyógyszerrel/vakcinával, amelyek közül 7 már klinikai stádiumba lépett.A CureVac az mRNS-gyógyszerek/vakcinák kutatására és fejlesztésére összpontosított, és a világon az első olyan vállalat, amely GMP-kompatibilis RNS-gyártósort hozott létre, amely daganatokra, fertőző betegségekre és ritka betegségekre összpontosít.

Kapcsolódó termékek:RNáz inhibitor
Kulcsszavak: miRNS vakcina, RNS izolálás, RNS extrakció, RNáz inhibitor

Hivatkozások:1.K Karikó, Buckstein M , Ni H , et al.Az RNS-felismerés elnyomása Toll-szerű receptorok által: A nukleozid-módosítás hatása és az RNS evolúciós eredete[J].Immunity, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H , Welsh FA , et al.A pszeudouridin beépülése az mRNS-be kiváló, nem immunogén vektort eredményez, megnövekedett transzlációs kapacitással és biológiai stabilitással[J].Molekuláris terápia, 2008.3.Chonn A , Cullis PR .A liposzómatechnológiák és a szisztémás génszállításra vonatkozó alkalmazásaik legújabb fejlesztései[J].Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S és mtsai.Lipid nanorészecske technológia az siRNS terápiák klinikai transzlációjához[J].Accounts of Chemical Research, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden stb.Nukleoziddal módosított mRNS expressziós kinetikája lipid nanorészecskékben egerekbe különböző utakon [J].Journal of Controlled Release A Controlled Release Society hivatalos lapja, 2015.6.Zika-vírus elleni védelem egyetlen, alacsony dózisú nukleoziddal módosított mRNS-oltással[J].Nature, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X és mások.A széles körben semlegesítő antitestet kódoló nukleoziddal módosított mRNS beadása megvédi a humanizált egereket a HIV-1 fertőzéstől [J].Nature Communications, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L, et al.Nagy daganatok eliminálása egerekben mRNS által kódolt bispecifikus antitestekkel [J].Természetgyógyászat, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ és munkatársai.Hőstabil mRNS vakcina a COVID-19[J] ellen.Cell, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, et al.A nukleoziddal módosított mRNS vakcinákkal végzett egyszeri immunizálás erős sejtes és humorális immunválaszt vált ki a SARS-CoV-2 ellen egerekben – ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG, et al.A SARS-CoV-2 mRNS-oltások elősegítik a semlegesítő antitest-generációval kapcsolatos hatékony antigén-specifikus csíraközpont-válaszokat[J].Immunity, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S és mások.Az egyszeri dózisú mRNS vakcina hosszú távú védelmet nyújt a hACE2 transzgenikus egerek számára a SARS-CoV-2[J] ellen.Természetkommunikáció.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.Az immunogén BNT162b vakcinák megvédik a rhesus makákókat a SARS-CoV-2[J] ellen.Természet, 2021:1-10.