Forrás: Medical Micro
A COVID-19 kitörése után két mRNS-oltóanyagot gyorsan engedélyeztek a forgalomba hozatalra, ami egyre nagyobb figyelmet fordított a nukleinsav gyógyszerek fejlesztésére.Az elmúlt években számos olyan nukleinsav gyógyszer, amely potenciálisan kasszasiker gyógyszerré válhat, publikált klinikai adatokat, amelyek a szív- és anyagcsere-betegségekre, májbetegségekre és számos ritka betegségre vonatkoznak.A nukleinsav gyógyszerek várhatóan a következő kis molekulájú gyógyszerek és antitest gyógyszerek lesznek.A harmadik legnagyobb gyógyszertípus.
Nukleinsav gyógyszer kategória
A nukleinsav egy biológiai makromolekuláris vegyület, amely számos nukleotid polimerizációjával képződik, és az élet egyik legalapvetőbb anyaga.A nukleinsav gyógyszerek különféle funkciójú oligoribonukleotidok (RNS) vagy oligodezoxiribonukleotidok (DNS), amelyek közvetlenül hatnak betegséget okozó célgénekre vagy cél-mRNS-ekre, hogy génszinten kezeljék a betegségeket A szerepe.
▲ A szintézis folyamata a DNS-ből RNS-ből fehérjévé (Kép forrása: bing)
Jelenleg a fő nukleinsav gyógyszerek közé tartozik az antiszensz nukleinsav (ASO), a kis interferáló RNS (siRNS), a mikroRNS (miRNS), a kis aktiváló RNS (saRNS), a hírvivő RNS (mRNS), az aptamer és a ribozim., Antitest nukleinsav konjugált gyógyszerek (ARC) stb.
Az mRNS mellett más nukleinsav gyógyszerek kutatása és fejlesztése is nagyobb figyelmet kapott az elmúlt években.2018-ban jóváhagyták a világ első siRNS gyógyszerét (Patisiran), és ez volt az első nukleinsav gyógyszer, amely az LNP bejuttató rendszert alkalmazta.Az elmúlt években a nukleinsav gyógyszerek piaci sebessége is felgyorsult.Csak 2018-2020-ban 4 siRNS gyógyszer létezik, három ASO gyógyszert hagytak jóvá (FDA és EMA).Ezenkívül az Aptamer, a miRNS és más területeken is számos gyógyszer van a klinikai stádiumban.
A nukleinsav gyógyszerek előnyei és kihívásai
Az 1980-as évektől a célzott új gyógyszerek kutatása és fejlesztése fokozatosan bővült, és nagyszámú új gyógyszert fedeztek fel;A hagyományos kis molekulájú kémiai gyógyszerek és az antitest gyógyszerek egyaránt farmakológiai hatást fejtenek ki a célfehérjékhez való kötődéssel.A célfehérjék lehetnek enzimek, receptorok, ioncsatornák stb.
Bár a kis molekulájú gyógyszerek előnye a könnyű előállítás, az orális adagolás, a jobb farmakokinetikai tulajdonságok és a sejtmembránokon való könnyű átjutás, fejlődésüket befolyásolja a célpont gyógyszerezhetősége (és az, hogy a célfehérje megfelelő zsebszerkezettel és mérettel rendelkezik-e)., Mélység, polaritás stb.);A Nature2018 cikke szerint az emberi genom által kódolt ~20 000 fehérje közül csak 3000 lehet gyógyszer, és csak 700-hoz fejlesztettek ki megfelelő gyógyszert (a Főként kis molekulájú vegyi anyagokban).
A nukleinsav gyógyszerek legnagyobb előnye, hogy csak a nukleinsav bázissorrendjének megváltoztatásával lehet különböző gyógyszereket kifejleszteni.A hagyományos fehérjeszinten működő gyógyszerekkel összehasonlítva fejlesztési folyamata egyszerű, hatékony és biológiailag specifikus;a genomiális DNS-szintű kezeléshez képest a nukleinsav-gyógyszerek nem veszélyeztetik a génintegrációt, és a kezelés időpontjában rugalmasabbak.A gyógyszer abbahagyható, ha nincs szükség kezelésre.
A nukleinsav gyógyszereknek nyilvánvaló előnyei vannak, például nagy specifitás, nagy hatékonyság és hosszú távú hatás.A számos előnnyel és felgyorsult fejlesztéssel rendelkező nukleinsav gyógyszerek azonban különféle kihívásokkal is szembesülnek.
Az egyik az RNS módosítása a nukleinsav gyógyszerek stabilitásának fokozása és az immunogenitás csökkentése érdekében.
A második olyan hordozók kifejlesztése, amelyek biztosítják az RNS stabilitását a nukleinsavtranszfer folyamata során, és nukleinsav gyógyszereket a célsejtek/célszervek eléréséhez;
A harmadik a gyógyszerszállító rendszer fejlesztése.Hogyan javítható a gyógyszeradagoló rendszer, hogy ugyanazt a hatást érjük el alacsony dózisokkal.
Nukleinsav gyógyszerek kémiai módosítása
Az exogén nukleinsav gyógyszereknek számos akadályt kell leküzdeniük ahhoz, hogy bejussanak a szervezetbe, hogy szerepet játszhassanak.Ezek az akadályok a nukleinsav gyógyszerek kifejlesztésében is nehézségeket okoztak.Az új technológiák fejlődésével azonban a problémák egy része már kémiai módosítással megoldódott.A szállítórendszer-technológia áttörése pedig létfontosságú szerepet játszott a nukleinsav gyógyszerek kifejlesztésében.
A kémiai módosítás fokozhatja az RNS-gyógyszerek azon képességét, hogy ellenálljanak az endogén endonukleázok és exonukleázok általi lebontásnak, és nagymértékben fokozza a gyógyszerek hatékonyságát.Az siRNS-gyógyszerek esetében a kémiai módosítás fokozhatja antiszensz szálaik szelektivitását is, hogy csökkentse a célponton kívüli RNSi aktivitást, és megváltoztassa a fizikai és kémiai tulajdonságokat a szállítási képességek javítása érdekében.
1. A cukor kémiai módosítása
A nukleinsav gyógyszerfejlesztés korai szakaszában sok nukleinsav vegyület jó biológiai aktivitást mutatott in vitro, de in vivo aktivitásuk nagymértékben csökkent vagy teljesen elveszett.Ennek fő oka az, hogy a nem módosított nukleinsavakat enzimek vagy más endogén anyagok könnyen lebontják a szervezetben.A cukor kémiai módosítása főként a cukor 2-helyzetű hidroxilcsoportjának (2'OH) metoxicsoporttá (2'OMe), fluorrá (F) vagy (2'MOE) történő módosítását foglalja magában.Ezek a módosítások sikeresen növelhetik az aktivitást és a szelektivitást, csökkenthetik a célon kívüli hatásokat és csökkenthetik a mellékhatásokat.
▲A cukor kémiai módosítása (a kép forrása: 4. hivatkozás)
2. Foszforsavas vázmódosítás
A foszfátváz leggyakrabban használt kémiai módosítása a foszforotioát, azaz a nukleotid foszfátvázában egy nem áthidaló oxigént kénnel helyettesítenek (PS módosítás).A PS módosítás ellenáll a nukleázok lebomlásának, és fokozza a nukleinsav gyógyszerek és a plazmafehérjék kölcsönhatását.A kötőképesség csökkenti a vese clearance-ét és növeli a felezési időt.
▲ A foszforotioát átalakulása (a kép forrása: 4. hivatkozás)
Bár a PS csökkentheti a nukleinsavak és a célgének affinitását, a PS módosulás hidrofóbabb és stabilabb, így még mindig fontos módosítás a kis nukleinsavak és antiszensz nukleinsavak interferálásában.
3. A ribóz öttagú gyűrűjének módosítása
A ribóz öttagú gyűrűjének módosulását harmadik generációs kémiai módosításnak nevezzük, ideértve az áthidalt nukleinsav-zárt nukleinsav-BNA-kat, a peptid-nukleinsav-PNA-t, a foszforodiamid-morfolino-oligonukleotidot, ezek a módosítások tovább fokozhatják a nukleinsav gyógyszerek rezisztenciáját, nukleinsav-rezisztenciáját, stb.
4. Egyéb kémiai módosítások
A nukleinsav gyógyszerek különböző igényeire reagálva a kutatók általában módosítják és átalakítják a bázisokat és a nukleotidláncokat, hogy növeljék a nukleinsav gyógyszerek stabilitását.
Eddig az FDA által jóváhagyott összes RNS-célzó gyógyszer kémiailag módosított RNS-analóg, amely támogatja a kémiai módosítások hasznosságát.A meghatározott kémiai módosítási kategóriákhoz tartozó egyszálú oligonukleotidok csak szekvenciában különböznek egymástól, de mindegyikük hasonló fizikai és kémiai tulajdonságokkal rendelkezik, ezért közös farmakokinetikai és biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Nukleinsav gyógyszerek beadása és beadása
A kizárólag kémiai módosításra támaszkodó nukleinsav gyógyszerek még mindig könnyen és gyorsan lebomlanak a vérkeringésben, nem könnyen halmozódnak fel a célszövetekben, és nem könnyű hatékonyan áthatolni a célsejt membránján, hogy elérjék a hatás helyét a citoplazmában.Ezért szükség van a szállítórendszer erejére.
Jelenleg a nukleinsav gyógyszervektorokat főként virális és nem vírusos vektorokra osztják.Az előbbiek közé tartozik az adenovírus-asszociált vírus (AAV), lentivírus, adenovírus és retrovírus stb. Ezek közé tartoznak a lipidhordozók, vezikulák és hasonlók.A forgalomba hozott gyógyszerek szempontjából a vírusvektorok és a lipidhordozók érettebbek az mRNS-gyógyszerek szállításában, míg a kis nukleinsav gyógyszerek több hordozót vagy technológiai platformot használnak, például liposzómákat vagy GalNAc-et.
Eddig a legtöbb nukleotid terápiát, beleértve szinte az összes jóváhagyott nukleinsav gyógyszert, helyileg alkalmazták, például a szemen, a gerincvelőben és a májban.A nukleotidok általában nagy hidrofil polianionok, és ez a tulajdonság azt jelenti, hogy nem tudnak könnyen átjutni a plazmamembránon.Ugyanakkor az oligonukleotid alapú terápiás gyógyszerek általában nem képesek átjutni a vér-agy gáton (BBB), így a központi idegrendszerbe (CNS) történő eljuttatás jelenti a következő kihívást a nukleinsav gyógyszerek számára.
Érdemes megjegyezni, hogy a nukleinsavszekvencia tervezése és a nukleinsav módosítása jelenleg a terület kutatóinak figyelmének középpontjában áll.Kémiai módosításhoz, kémiailag módosított nukleinsavhoz, nem természetes nukleinsav szekvencia tervezéséhez vagy javításához, nukleinsav összetételhez, vektor konstrukcióhoz, nukleinsav szintézis módszereihez stb. A műszaki tárgyak általában szabadalmaztathatók.
Vegyük példaként az új koronavírust.Mivel RNS-e a természetben természetes formában létező anyag, maga az „új koronavírus RNS-e” nem kaphat szabadalmat.Ha azonban a tudományos kutató először izolál vagy von ki az új koronavírusból a technológiában nem ismert RNS-t vagy fragmentumokat és alkalmazza (például vakcinává alakítja), akkor mind a nukleinsav, mind az oltóanyag a törvénynek megfelelően szabadalmazható.Emellett az új koronavírus kutatása során mesterségesen szintetizált nukleinsavmolekulák, mint például a primerek, próbák, sgRNS-ek, vektorok stb., mind szabadalmazható objektumok.
Záró megjegyzések
A hagyományos kismolekulájú kémiai gyógyszerek és antitest-gyógyszerek mechanizmusától eltérően a nukleinsav gyógyszerek kiterjeszthetik a gyógyszer felfedezését a fehérjék előtti genetikai szintre.Előreláthatólag az indikációk folyamatos bővülésével, valamint a bejuttatási és módosítási technológiák folyamatos fejlesztésével a nukleinsav gyógyszerek egyre több beteget tesznek majd népszerűvé, és valóban a robbanásveszélyes termékek egy másik osztályává válnak a kis molekulájú vegyszerek és antitestek után.
Referencia anyagok:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-scleroral-and-de-frontmentia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Bölcsesség Mester.„A nukleinsav gyógyszerek szabadalmazhatóságának elemzése”
4. CICC: nukleinsav gyógyszerek, eljött az idő
Kapcsolódó termékek:
Animal Tissue Direct PCR készlet
Feladás időpontja: 2021.09.24
